Признаки лимфогранулематоза и эффективные методы терапии

Лимфогранулематоз – это относительно распространенное онкологическое заболевание, которое поражает как молодых людей 25-35 лет, так и лиц после 55-летнего возраста. К счастью, указывается высокий процент полного излечения болезни, из-за чего можно сказать, что болезнь Ходжкина (злокачественный лимфогранулематоз) является примером успеха современной медицины.

Характеристика заболевания

Особенностью болезни Ходжкина (лимфогранулематоза) является то, что она до сих пор имеет неясную этиологию и патогенез (этиология указывает на причины, патогенез помогает понять механизмы развития заболевания).

Болезнь Ходжкина


В основном болезнь поражает молодых людей и составляет около 30% от всех лимфом (2-ю группу образуют т. н. неходжкинские лимфомы, например, множественные миеломы).

Биологические и клинические исследования показали, что существует 2 основных типа заболевания: узловая болезнь Ходжкина с преобладанием лимфоцитов и классический лимфогранулематоз, который разделяется на несколько подтипов:

  • узловой склерозирующий;
  • со смешанными клетками;
  • богатый лимфоцитами;
  • бедный лимфоцитами.

Возникновение этого заболевания включает в себя несколько факторов. Одним из них является инфицирование человека ВЭБ (вирусом Эпштейна-Барр), другим – нарушение иммунного ответа и генетические влияния.

Вся проблема еще недостаточно выяснена, но указывается, что заражение вирусом ЭБ вызывает заболевание у генетически предрасположенных лиц с дефектным иммунным ответом.

Опухоль встречается во всех возрастных категориях, наблюдается также лимфогранулематоз у детей. Частота заболевания колеблется в диапазоне 2,6-2,9 случаев на 100 000 населения.

Мужчины болеют чаще, чем женщины, в соотношении 3:2. В Европе и США регистрируются 2 пика заболеваемости – около 30 и 60 лет жизни.

Клинические стадии лимфомы Ходжкина

В общей сложности различаются 4 клинические стадии лимфогранулематоза:

  • I (ранняя стадия) – поражается только одна группа лимфатических узлов;
  • II (локально продвинутая стадия) – поражается 2 или более групп лимфатических узлов на одной стороне диафрагмы (т. е. только чуть выше или ниже диафрагмы);
  • III (продвинутая стадия) – болезнь встречается с обеих сторон диафрагмы;
  • IV (существенно продвинутая стадия) – болезнь поражает органы за пределами лимфатической системы, например, печень, легкие, кишечник, кости и др.

Лимфома


Аналогично, как для описания клинической стадии заболевания используются цифры, рядом с ними часто появляются буквы, выражающее присутствие (B) или отсутствие (А) некоторых других проявлений заболевания, таких, как лихорадка, ночная потливость, потеря веса.

Все проводимые диагностические тесты направлены на установление степени заболевания и назначение наиболее подходящего лечения.

Степень заболевания, определяемая клинической стадией I-IV, остается основным разделением. В последние годы, однако, было обнаружено, что у пациентов с одной и той же клинической стадией могут иметься различные терапевтические результаты. Поэтому определяются другие факторы, которые при одной клинической стадии могут максимально уточнить прогноз пациента.

Таким образом, были определены прогностические факторы, с помощью которых врачи способны более точно выбрать тип химиотерапии, который может привести к полному выздоровлению пациента.

Факторы риска неизвестны, наиболее вероятными считаются инфекции ретровирусом и ВЭБ.

Профилактика заболевания в настоящее время не представляется возможной.

Признаки и симптомы

Болезнь Ходжкина поражает в первую очередь лимфатические узлы. Чаще всего страдают шейные лимфоузлы вокруг аорты в грудном отделе и области подмышек.

Причины лимфогранулематоза

Пораженные опухолью лимфатические узлы увеличиваются, теряют структуру. Злокачественный клон клеток, скорее всего, исходит из В-клеток (тип лимфоцитов, тип белых кровяных клеток).

После поражения лимфоузлов, болезнь может также затронуть не лимфатические органы и костный мозг.

Заболевание чаще всего влияет на группы лимфатических узлов в области шеи, затем распространяется на другие узлы:

  • лимфогенным путем;
  • гематогенным путем;
  • per continuitatem (т. е. прямой передачей).

Наиболее распространенные симптомы лимфогранулематоза включают безболезненное увеличение лимфоузлов в области шеи. В случае увеличения узлов в грудной полости вокруг легких, возникает кашель и одышка при физической нагрузке (после физических упражнений или другой физической активности появляется субъективное ощущение нехватки дыхания).

При расширении лимфоузлов в брюшной полости увеличивается давление в этой области, а также возникают трудности в пищеварительной системе.

Может присутствовать гепатоспленомегалия (увеличение печени и селезенки), однако, это условие не является обязательным.

Общие симптомы включают повышенную температуру, снижение веса, потливость, кожный зуд и – редко – боль в пораженных узлах после употребления алкоголя.

Повышенная температура


Диагностика заболевания

В лабораторных исследованиях выявляется:

  • высокая седиментация (скорость оседания);
  • повышенная лактатдегидрогеназа;
  • лимфоцитопения (недостаток лимфоцитов);
  • анемия (дефицит эритроцитов);
  • эозинофилия (увеличение числа эозинофильных гранулоцитов, белых кровяных клеток).

Под микроскопом, при опухоли, обнаруживается характерный тип клеток. Речь идет о клетках Рид-Штернберга (также называемых зеркальными клетками), которые имеют 2 зеркально построенных ядра. Другим типом клеток, которые присутствуют при лимфогранулематозе, являются клетки Ходжкина. Оба типа клеток – опухолевые.

При лимфоме Ходжкина также находится множество других клеток, не являющихся опухолевыми. В соответствии со строением клеток и их микроскопической структурой различаются вышеуказанные стадии заболевания.

Клетки под микроскопом


Узловая лимфома Ходжкина с преобладанием лимфоцитов (более раннее обозначение – парагранулема Ходжкина, также называется болезнью Ходжкина с лимфоцитарным преобладанием) характеризуется тем, что пораженный узел имеет полностью или частично уничтоженную структуру, которая заменяется узловым (узловая форма) или узлово-диффузным инфильтратом.

Присутствуют также т. н. лимфоидно-гистиоцитарные клетки, имеющие нерегулярное, вплоть до лопастного, ядро, из-за чего они иногда называются «popcorn cells» (англ.: cell – клетка). При этом типе лимфогранулематоза отсутствуют клетки Рид-Штернберга. Прогноз у этого типа опухоли очень хороший.

Классическая лимфома Ходжкина и ее узловой склеротический вариант особенны тем, что на ней наблюдается узловатость, т. е. узлы клеток разных размеров, окруженные толстым слоем соединительной ткани. При этом типе опухоли определяются т. н. лакунарные клетки, представляющие собой остатки от фиксационного артефакта при создании основы опухоли.

Гетерогенность опухоли

Смешанный клеточный вариант характерен своим особым клеточным полиморфизмом (обнаруживается несколько видов клеток):

  • клетки Рида-Штернберга;
  • клетки Ходжкина;
  • эпителиоидные клетки;
  • эозинофильные и нейтрофильные гранулоциты;
  • лимфоциты и плазматические клетки.

Лимфогранулематоз, бедный и богатый лимфоцитами, отличается, как видно из названия, количеством белых кровяных клеток.

Лечение заболевания

Стратегия, определяющая лечение лимфогранулематоза, зависит от степени повреждения, развития, локализации пораженных лимфоузлов. На ранних стадиях находит свое применение лучевая терапия (облучение) каждого из основных узлов. Общая доза составляет 35-40 Гр.

Лечение более сложных случаев предполагает применение комбинации химиотерапии (4 цикла химиотерапии) и лучевой терапии, чтобы предотвратить рецидив болезни. В самых тяжелых случаях используется 6-8 циклов химиотерапии, которые затем дополняются лучевой терапией. Наиболее часто используется химиотерапия, объединенная следующим образом: COPP, ABVD, BEACOPP.

  • COPP: Циклофосфамид, Винкристин, Прокарбазин, Преднизолон;

Циклофосфамид

  • ABVD: Адриамицин, Блеомицин, Винбластин, Дакарбазин;

Блеомицин

  • BEACOPP: Блеомицин, Этопозид, Адриамицин, Циклофосфамид, Винкристин, Прокарбазин, Преднизолон.

Этопозид

Прогноз относительно благоприятный, но зависит от стадии, гистологического типа и других факторов. Различные типы лимфогранулематоза имеют прогноз полного восстановления на уровне 50-90%.

Лечение клинической стадии I-II без прогностически неблагоприятных факторов (благоприятные прогностические группы)

Рецидивы болезни Ходжкина за пределами облучаемого поля, а также информация, полученная в результате лапаротомии, выполняемой до рассмотрения методов визуализации брюшных лимфатических узлов, привели к отказу от лучевой терапии, ранее использованной для группы I и IIA.

Эта процедура была заменена комбинацией химиотерапии и лучевой терапии. Комбинированная терапия снижает рецидив от первоначальных 18-20% (только облучение) до менее 10%.

После введения 4-6 циклов химиотерапии и лучевой терапии на пораженную лимфатическую область, в течение последующих 5 лет более, чем 90% пациентов жили без признаков прогрессирования заболевания. При помощи комбинированной терапии через 5-6 лет достигается общая выживаемость, равная 91-98%.

В настоящее время наиболее широко используется схема ABVD, после которой, по сравнению с химиотерапией MOPP, регистрируется заметно более низкая частота поздних побочных эффектов. Однако, остается неясным вопрос об определении оптимального количества циклов химиотерапии и лучевой терапии, диапазона и доз, которые помогут достичь максимального терапевтического эффекта и даже снизить риск токсичности.

Схема ABVD

Самостоятельная химиотерапия (6 циклов) по сравнению с комбинированной терапией является более токсичной, а после комбинации с МОРР, в случае рецидива заболевания, указывается на худший ответ при спасательной химиотерапии.

Лечение клинической стадии I-II с отрицательными прогностическими факторами (прогностически промежуточная группа)

Усилия по улучшению результатов долгосрочного выживания привели к определению факторов риска, наличие которых повышает вероятность рецидива. Негативные прогностические факторы были определены на основе результатов исследований, в рамках которых пациенты с клиническими стадиями I и II проходили лечение лучевой терапией или комбинацией лучевой терапии и химиотерапии.

Самостоятельная лучевая терапии по сравнению с комбинированной приводит к частым рецидивам заболевания, а также достигает более низких показателей в общей выживаемости пациентов. Кроме того, сравнение побочных эффектов химиотерапии и комбинации лучевой терапии показали лучшие результаты в случае использования второго метода.

Одновременно с этим, в качестве стандартной рассматривается комбинация 4 циклов химиотерапии ABVD + 30 Гр IFRT. Текущие исследования такой подход пытаются сравнить с более агрессивными методами.

Большинство пациентов с локализованной формой болезни Ходжкина сегодня проходят лечение с помощью комбинации химиотерапии и лучевой терапии, что приводит к существенному уменьшению числа рецидивов (менее 10%). Рецидив болезни у этих пациентов требует агрессивного подхода к лечению, и в настоящее время является показанием для введения высоких доз химиотерапии с трансплантацией аутологичных стволовых клеток.

Пациенты из неблагоприятных прогностических групп (клиническая стадия III-IV) имеют рецидивы болезни в течение 5 лет в 30-40% случаях. Терапевтические методы лечения рецидива заболевания также основаны на введении высоких доз химиотерапии с трансплантацией аутологичных стволовых клеток.

Лечение клинической стадии III-IV (прогностически неблагоприятная группа)

При локализованных стадиях достигается долгосрочное выживание пациентов более, чем в 90% случаев, а на продвинутой стадии результаты лечения худшие, и общая выживаемость в течение 10 лет составляет около 50%. Базовое лечение больных с клинической стадией III-IV представлено химиотерапией. Наиболее часто используется комбинация ABVD, подается только в амбулаторных условиях.

В отличие от других комбинаций, она имеет меньше поздних побочных эффектов. Та же эффективность была продемонстрирована в случае химиотерапии MOPP. Из-за более высокой частоты поздних побочных эффектов в настоящее время в большинстве клиник такое лечение заменено схемой ABVD.

Рекомендуемое минимальное количество циклов химиотерапии – 6, но продолжительность лечения может изменяться в соответствии с ответом опухоли на терапию. В классическом исследовании режима MOPP после достижения полной ремиссии были поданы 2 дополнительные циклы химиотерапии. Математические модели показали, что повышение дозы может привести к лучшему контролю опухоли.

Однако, немецкие медики не были удовлетворены режимом результатов AVBD, и предложили математическую модель на основе усиленного режима BEACOPP (Блеомицин, Этопозид, Адриамицин, Циклофосфамид, Винкристин, Прокарбазин и Преднизолон), для достижения большего числа полных ремиссий и уменьшения количества рецидивов заболевания.

Медики

Группа, проходящая лечение с режимом химиотерапии BEACOPP, достигла значительно более высокой общей выживаемости (> 90% через 5 лет) и более низкой частоты рецидивов (происходит из-за низкой эффективности начальной терапии). Большинство рецидивов, около 80%, происходит в течение 3 лет с момента завершения начальной терапии.

Рецидивы у пациентов с клинической стадией I-II, проходивших лечение только с использованием лучевой терапией, в соответствии с более ранними исследованиями, находятся в пределах 30-40%.

Методом первого выбора при лечении рецидивирующей лимфомы Ходжкина после лучевой терапии является введение химиотерапии режима ABVD.

Трансплантация стволовых клеток

Высокие дозы химиотерапии с последующей трансплантацией аутологичных стволовых клеток являются методом первого выбора в лечении рецидивов лимфомы Ходжкина, который приносит наибольшую пользу для пациентов с рецидивами в течение 1 года после полной ремиссии.

Кроме того, высокие дозы химиотерапии используются для группы пациентов, которые, после начального лечения не достигли ремиссии, при первичных устойчивых формах лимфомы Ходжкина. Включение высоких доз химиотерапии в лечение начальной стадии заболевания в настоящее время изучается в рамках клинических исследований.

В связи с тем, что заболевание относится к онкологической группе, самопомощь не представляется возможной.

Реабилитация после болезни


Осложнения после курса лечения

Относительно хороший прогноз лимфогранулематоза ухудшает присутствие осложняющих факторов, которые часто являются результатом побочных эффектов лучевой терапии и химиотерапии.

После применения лучевой терапии и химиотерапии в течение временного диапазона в 15 лет могут возникнуть вторичные злокачественные опухоли:

  • рак молочной железы;
  • щитовидной железы;
  • злокачественные опухоли крови: неходжкинская лимфома, острая миелоидная лейкемия.

Еще одним осложнением является повреждение некоторых органов вследствие химиотерапии и лучевой терапии:

  • повреждение сердца;
  • повреждение половых желез, отражающееся исчезновением менструаций и бесплодием;
  • повреждение легких;
  • применение Блеомицина может привести к повреждению щитовидной железы.